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O diabetes tipo 2 é uma doença autoimune?

O diabetes tipo 2 está sendo redefinido como uma doença auto-imune e não apenas como um distúrbio metabólico, disse uma fonte de um novo estudo publicado na Nature Medicine esta semana, cujas descobertas podem levar a novos tratamentos para diabetes que visam o sistema imunológico em vez de tentando controlar o açúcar no sangue.

Como parte do estudo, os pesquisadores mostraram que um anticorpo chamado anti-CD20, que atinge e elimina as células B maduras do sistema imunológico, impediu que o diabetes tipo 2 se desenvolvesse em camundongos propensos a desenvolver a doença e restaurou seu nível de açúcar no sangue para o normal.

O Anti-CD20, disponível nos EUA sob os nomes comerciais de Rituxan e MabThera, já está aprovado como tratamento para algumas doenças auto-imunes e cânceres no sangue em humanos, mas são necessárias mais pesquisas para ver se ele funcionará contra o diabetes em humanos.

Os pesquisadores acreditam que a resistência à insulina, característica do diabetes tipo 2 (ao contrário do diabetes tipo 1, onde são destruídas as células produtoras de insulina), é o resultado de células B e outras células do sistema imunológico atacando os próprios tecidos do corpo.

Co-primeiro autor Daniel Winer, agora um patologista endócrino da University Health Network da Universidade de Toronto, em Ontário, Canadá, começou a trabalhar no estudo como um pós-doutorado na Escola de Medicina da Universidade de Stanford, na Califórnia, EUA. Ele disse à imprensa que:

“Estamos no processo de redefinir uma das doenças mais comuns na América como uma doença auto-imune, em vez de uma doença puramente metabólica”.

“Este trabalho vai mudar a forma como as pessoas pensam sobre a obesidade, e provavelmente impactará a medicina nos próximos anos, quando os médicos começarem a mudar seu foco para os tratamentos imunomoduladores para o diabetes tipo 2”, acrescentou.

A descoberta traz diabetes tipo 2, até agora considerado mais uma doença metabólica, mais perto do diabetes tipo 1, onde os sistemas imunológicos atacam e destroem as células produtoras de insulina no pâncreas.

O diabetes tipo 2 ocorre quando os tecidos do corpo gradualmente se tornam mais e mais resistentes à insulina, o hormônio que reduz a glicose da dieta e a transporta para as células, convertendo-as em energia.

Nós não sabemos o que faz com que os tecidos se tornem resistentes à insulina no diabetes tipo 2, mas sabemos que isso está ligado à obesidade e geralmente ocorre em famílias.

Co-primeiros autores do estudo, juntamente com Daniel Winer, são seu irmão gêmeo Shawn Winer, do Hospital for Sick Children da Universidade de Toronto, e associado de pesquisa de Stanford, Lei Shen. O autor sênior é o professor de patologia de Stanford, Edgar Engleman, que também é diretor do Hemocentro de Stanford.

Alguns anos atrás, Daniel e Shawn Winer começaram a pensar que as células imunes, incluindo células T (envolvidas principalmente em respostas imunológicas mediadas por células) e células B (envolvidas principalmente em respostas de anticorpos), podem causar inflamação no tecido adiposo que envolve e protege órgãos internos .

Alimentando ratos uma dieta rica em gordura e altamente calórica leva a este tipo de inflamação, como resultado de células de gordura crescendo mais rapidamente do que o bloodsupply (uma coisa semelhante acontece em humanos com diabetes tipo 2). Assim, as células de gordura começam a morrer, derramando seu conteúdo, que as células de limpeza do sistema imunológico, os macrófagos, vêm e absorvem.

Engleman disse:

“Esta reação imune causa estragos no tecido adiposo”.

Estudando a reação mais de perto, os pesquisadores descobriram que ela envolve não apenas os macrófagos, mas também as células T e as células B, que gradualmente inibem a capacidade das células de gordura remanescentes de responder à insulina, fazendo com que os ácidos graxos penetrem no sangue.

Um nível muito alto de ácidos graxos no sangue leva à doença hepática gordurosa, colesterol alto, pressão alta e ainda mais resistência à insulina no corpo.

Para testar suas ideias na época (um artigo de 2009 também na Nature Medicine com Shawn Winer como primeiro autor descreve este trabalho inicial) os pesquisadores alimentaram camundongos de laboratório com uma dieta rica em gorduras e alto teor calórico, de modo que dentro de algumas semanas eles começaram a crescer obeso e seu açúcar de sangue começou a subir. Mas quando os pesquisadores bloquearam a ação das células T, as células do sistema imunológico que provocam respostas no interior das células do tecido, os ratos não desenvolveram diabetes.

Então eles começaram a investigar as células B, as células que atuam estimulando as células T e produzindo anticorpos. Eles estavam interessados ​​em células B porque os anticorpos que produzem não apenas protegem o corpo contra infecções, mas também podem causar doenças.

Para essa parte de seu trabalho, eles modificaram geneticamente os camundongos com falta de células B, depois os colocaram na dieta rica em gorduras e de alto teor calórico e descobriram que não desenvolveriam resistência à insulina. Mas quando injetaram esses mesmos camundongos com células B ou anticorpos de camundongos obesos resistentes à insulina, sua capacidade de metabolizar a glicose diminuiu e os níveis de insulina em jejum aumentaram.

Para ver se tal efeito ocorre em seres humanos, os pesquisadores então estudaram 32 pessoas com sobrepeso, pareadas por idade e peso, e diferindo apenas em sua sensibilidade à insulina.

Eles descobriram que aqueles com resistência à insulina estavam produzindo anticorpos contra algumas de suas próprias proteínas, enquanto aqueles que não eram resistentes à insulina não tinham esses anticorpos.

Daniel Winer disse que isso é “altamente sugestivo” de que o desenvolvimento da resistência à insulina em humanos envolve o corpo visando suas próprias proteínas.

“Isso realmente liga o conceito de resistência à insulina à autoimunidade”, explicou ele.

Winer acha que pode ser possível um dia desenvolver vacinas contra o diabetes tipo 2, que desencadeiam respostas imunes protetoras e não alérgicas, “se pudéssemos identificar um painel de anticorpos que pudesse proteger contra o desenvolvimento de resistência à insulina”, ele conjecturou.

Em uma etapa final do estudo, os pesquisadores testaram o efeito de um equivalente de camundongo ao anticorpo anti-CD20 aprovado pela FDARituximabe em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura e alta caloria por 6 semanas. Eles mostraram que o anti-CD20 trancou em células-B maduras e os direcionou para a destruição.

No entanto, o anti-CD20 não impediu que novas células B fossem feitas: após um período inicial de tratamento, os ratos melhoraram sua capacidade de metabolizar glicose e seus níveis de insulina subiram, mas depois de um tempo, como em um tratamento que durou 40 dias, eles começaram a desenvolver resistência à insulina novamente como novos lotes de células B foram gerados.

Os pesquisadores alertaram contra as conclusões precipitadas de que o Rituximab funcionará da mesma maneira em humanos, especialmente se o diabetes tipo 2 já estiver estabelecido.

Engleman disse que, embora suas descobertas “sugiram fortemente que a modulação imunológica deve ser considerada como uma potencial terapia humana”, até que possamos provar esses efeitos em humanos e testar com sucesso as terapias em ensaios clínicos, “dieta e exercício ainda são as melhores maneiras de prevenir o tipo 2”. diabetes em humanos “.

Os fundos para a pesquisa vieram dos Institutos Nacionais de Saúde. Daniel e Shawn Winer, da Universidade de Stanford e do TheHospital for Sick Children, em Toronto, apresentaram pedidos de patentes conjuntas em conexão com o uso de células B e outros agentes descritos nos estudos.

“As células B promovem a resistência à insulina através da modulação de células T e produção de anticorpos IgG patogênicos.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Mateus GDavidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin Um Kenkel, Thomas F Tedder , TraceyMcLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch e Edgar G Engleman.
NatureMedicine, publicado on-line: 17 de abril de 2011
DOI: 10.1038 / nm.2353

Fonte: Stanford School of Medicine (comunicado de imprensa 17 de abril de 2011).

Escrito por: Catharine Paddock, PhD

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