Novo opióide tão eficaz quanto a morfina, sem os efeitos colaterais

Os opioides estão entre os analgésicos mais prescritos nos Estados Unidos e também são os mais letais; a cada dia, 78 americanos morrem de uma overdose de opiáceos. Agora, os cientistas desenvolveram uma forma mais segura do medicamento, que, segundo eles, pode reduzir o número de overdoses e combater o vício.

Em um estudo publicado na revista, pesquisadores revelaram como decifraram a estrutura atômica do “receptor de morfina” no cérebro para criar um composto de drogas que bloqueia a dor tão bem quanto a morfina, mas sem os efeitos colaterais prejudiciais que podem levar ao paciente morte.

Além disso, a equipe diz – ao contrário dos opiáceos atuais – o composto não ativa a região de recompensa do cérebro, portanto, tem o potencial de reduzir o vício.

Os opioides são utilizados para o tratamento da dor moderada a grave. Eles trabalham ligando-se a proteínas chamadas receptores opióides, o que reduz a percepção da dor.

As classes comuns de opioides incluem hidrocodona (Vicodin), oxicodona (OxyContin, Percocet) e morfina (Kadian, Avinza).

De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), entre 1999 e 2014, as vendas de opióides prescritos nos EUA quase quadruplicaram. No entanto, durante o mesmo período, não houve aumento na quantidade de dor relatada pelos americanos.

Juntamente com o aumento nas vendas de medicamentos opióides, houve um aumento similar nas mortes por opiáceos prescritos; entre 2000 e 2014, os medicamentos foram responsáveis ​​por quase meio milhão de mortes nos EUA.

Isso causou muita preocupação entre os profissionais de saúde e, no início deste ano, o CDC publicou novas diretrizes de prescrição para ajudar a combater o que foi chamado de “epidemia de opióides”.

Mas este novo estudo poderia oferecer uma maneira de combater essa epidemia em sua raiz?

Criando um novo opioide a partir do zero

Apesar dos danos associados aos opióides, não há dúvida de que os medicamentos oferecem benefícios significativos para muitos pacientes com dor moderada a grave.

“A morfina transformou a medicina”, observa o co-autor sênior Brian Shoichet, Ph.D., professor de química farmacêutica na Escola de Farmácia da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF).

“Há tantos procedimentos médicos que podemos fazer agora, porque sabemos que podemos controlar a dor depois. Mas também é obviamente perigoso. As pessoas têm procurado um substituto mais seguro para os opióides padrão há décadas”, acrescenta.

Segundo Shoichet, os cientistas já haviam tentado alterar a estrutura da própria morfina, na tentativa de abolir seus efeitos colaterais prejudiciais, mantendo seus efeitos de alívio da dor.

Em vez de tentar mudar a estrutura da morfina, os pesquisadores do novo estudo analisaram como poderiam desenvolver um novo opióide a partir do zero, usando informações sobre a estrutura do receptor de morfina do cérebro – o receptor mu-opióide.

Co-autor sênior Dr. Brian Koblika, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, decifrou a estrutura atômica deste receptor em 2012.

“Com as formas tradicionais de descoberta de drogas, você está preso a uma pequena caixa de produtos químicos”, diz Shoichet. “Mas quando você começa com a estrutura do receptor que você quer atingir, você pode jogar fora todas essas restrições. Você tem o poder de imaginar todos os tipos de coisas que você nem imaginava antes.”

PZM21 não causou problemas respiratórios, constipação em camundongos

Para o estudo, os pesquisadores combinaram as informações estruturais do receptor mu-opioide com uma técnica computacional chamada “encaixe molecular”.

Isso permitiu que a equipe realizasse cerca de 4 trilhões de “experimentos virtuais”, simulando como mais de 3 milhões de moléculas poderiam se encaixar na estrutura do receptor mu-opioide e ativá-lo.

Especificamente, os pesquisadores buscaram moléculas que se ligam ao receptor e ativam a sinalização da proteína G para reduzir a percepção da dor, mas não ativam a beta-arrestina2 – uma proteína que é responsável por problemas respiratórios e constipação associados ao uso de opióides.

Os pesquisadores identificaram 23 moléculas que se mostraram promissoras e, aumentando a eficácia química dessas moléculas em 1000 vezes, descobriram que o candidato mais eficaz era o que chamam de PZM21.

Em seguida, os pesquisadores testaram o PZM21 em experimentos de laboratório e modelos de ratos. Eles descobriram que a molécula foi capaz de atingir o receptor mu-opióide para reduzir a sinalização da dor com a mesma eficácia que a morfina, mas não desencadeou problemas respiratórios e constipação.

Eles também descobriram que a molécula visava principalmente os circuitos opióides no cérebro para aliviar a dor, com pouco impacto nos receptores opióides na medula espinhal. Segundo a equipe, nenhum outro opioide tem tal especificidade.

Comportamento viciante reduzido em camundongos

Além disso, experimentos em camundongos revelaram que o PZM21 não estimulou as vias de dopamina no cérebro, que são sistemas de recompensa conhecidos por alimentar o vício.

Em experimentos comportamentais, a equipe descobriu que os ratos não aumentavam o tempo gasto em câmaras onde haviam recebido PZM21 anteriormente; este não teria sido o caso se os ratos fossem viciados na droga.

“Nós não mostramos que isso é verdadeiramente não-viciante”, observa Shoichet. “Neste momento, acabamos de mostrar que os ratos não parecem motivados a procurar a droga.”

Embora mais pesquisas sejam necessárias para estabelecer a segurança e a eficácia do PZM21 em seres humanos, bem como se ele poderia reduzir o vício, os pesquisadores acreditam que estão em vias de desenvolver um medicamento que poderia combater a epidemia de opiáceos.

Os pesquisadores concluem:

“Ao contrário da morfina, o PZM21 é mais eficaz para o componente afetivo da analgesia versus o componente reflexivo e é desprovido de depressão respiratória e atividade de reforço semelhante à da morfina em camundongos em doses equianalgésicas”.

O PZM21 serve, assim, como uma sonda para desenredar a sinalização do receptor opióide e um eletrodo terapêutico que é desprovido de muitos dos efeitos colaterais dos opioides atuais.

Leia sobre um estudo que sugere que 20% dos pacientes que são prescritos como opióides os compartilham com outras pessoas.