Uma equipe de pesquisadores do Instituto Francis Crick, em Londres, no Reino Unido, decidiu explorar novas opções terapêuticas para o tratamento do câncer de intestino. Eles encontraram um alvo de drogas que promete ser menos tóxico do que as drogas existentes.
Nos Estados Unidos, o câncer colorretal deve afetar 135.430 pessoas em 2017, segundo a American Cancer Society (ACS). Aproximadamente 1 em 21 homens e 1 em 23 mulheres estão em risco, de acordo com estimativas da ACS.
As opções atuais de tratamento para esta doença incluem tratamentos locais – como cirurgia, radiação ou ablação – ou tratamentos sistêmicos, incluindo quimioterapia, imunoterapia e algumas formas de terapia direcionada.
Mas, como Vivian Li, pesquisadora sênior do novo estudo, explica, “o tratamento atual para o câncer de intestino é mais genérico, enquanto a terapia direcionada ajudará o desenvolvimento futuro da medicina personalizada”.
A nova pesquisa identifica uma proteína que “é uma grande promessa como alvo terapêutico para o tratamento do câncer de intestino”, acrescenta Li, que também é líder do grupo no Francis Crick Institute.
Laura Novellasdemunt, pesquisadora do Instituto Francis Crick, é a primeira autora do artigo e suas descobertas foram publicadas na revista.
Estudando o gene APC e a sinalização Wnt
Como os autores explicam, o câncer colorretal tem sido associado a uma mutação no gene APC. Em sua forma saudável, o gene APC é responsável por codificar a proteína APC, que atua como um supressor de tumor.
O gene APC normalmente impede as células de darem errado – impedindo efetivamente que o câncer se espalhe. No entanto, uma forma mutada do gene tem sido associada a várias doenças, incluindo o câncer colorretal. De fato, a mutação foi associada a um aumento de 10% a 20% no risco de desenvolver câncer de cólon.
Mutações no gene da APC parecem fazer uma certa via de sinalização celular, chamada de via Wnt, hiperativa.
Como Novellasdemunt e seus colegas explicam, a via Wnt é fundamental no controle da homeostase do tecido adulto – ou manter o equilíbrio certo entre a proliferação celular e a morte celular no tecido.
Por essa razão, a maioria das intervenções terapêuticas direcionadas à sinalização Wnt se mostram tóxicas para várias partes do corpo.
“Drogar a sinalização Wnt irá inevitavelmente causar toxicidade ao desenvolvimento tecidual normal dependente de Wnt, tal como [no intestino], limitando assim a eficácia antitumoral completa”, escrevem os autores.
Novo alvo de drogas pode levar a melhor terapia
No entanto, usando a ferramenta de edição de genoma CRISPR, os pesquisadores eliminaram o gene APC em diferentes pontos e encontraram certas variantes genéticas que ativaram o Wnt em níveis patológicos.
As variantes genéticas identificadas codificaram uma proteína chamada USP7. Usando edição de genes e drogas, os pesquisadores conseguiram esgotar essa proteína.
Depleção da proteína levou a uma diminuição na sinalização Wnt em células malignas e retardou o crescimento do tumor em camundongos. Significativamente, as intervenções direcionadas Wnt sinalizando exclusivamente em células tumorais, sem interromper a sinalização em células saudáveis.
“O papel de ativação da Wnt da USP7 é específico das mutações da APC, portanto, pode ser usado como um alvo terapêutico específico do tumor para a maioria dos cânceres colorretais”, escrevem os autores.
“Há muito tempo existe a necessidade de encontrar drogas mais eficazes e menos tóxicas para tratar o câncer de intestino. […] Nós descobrimos um novo alvo de drogas que poderia fornecer a base para uma melhor terapia em pacientes no futuro”.
Laura Novellasdemunt
Em seguida, os pesquisadores planejam investigar se a exclusão do gene codificador da proteína USP7 evitará completamente o câncer colorretal em camundongos.
