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ALS: Como as proteínas ‘tóxicas’ poderiam proteger os neurônios

Pesquisadores já investigaram os mecanismos de uma proteína chamada SOD1, que é conhecida por desempenhar um papel na esclerose lateral amiotrófica, e descobriram algumas descobertas surpreendentes.

uma ilustração de células nervosas

Os cientistas descobriram que enquanto pequenos agregados de SOD1 podem conduzir a doença neurológica, é possível que agregados maiores possam realmente ajudar a proteger os neurônios.

O principal autor do estudo, Cheng Zhu, Ph.D. – da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) – e colegas recentemente relataram seus resultados no.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença neurodegenerativa que afeta cerca de 14.000 a 15.000 pessoas nos Estados Unidos.

Na ELA, os neurônios motores – que são as células nervosas que controlam o movimento muscular voluntário – se deteriorarão gradualmente. À medida que a doença progride, os sintomas pioram e as pessoas com essa condição acabam perdendo a capacidade de andar, falar e respirar.

Não há cura para a ELA, e a maioria das pessoas com a doença morre como resultado de insuficiência respiratória. Isso ocorre mais comumente dentro de 3 a 5 anos após o início dos sintomas.

A causa exata da ELA permanece incerta, mas os pesquisadores identificaram mutações no gene da SOD1 como possível culpado.

Estudos sugeriram que essas mutações levam à produção de proteínas SOD1 tóxicas, e que estas formam agregados fibrosos que podem destruir os neurônios motores.

Trimers, fibrilas e neurônios

Como Zhu e colegas explicam, existem dois tipos de agregados fibrosos formados pelas proteínas SOD1: pequenos agregados, que são feitos apenas de algumas proteínas SOD1; e agregados maiores, ou fibrilas, que compreendem várias proteínas SOD1.

Em um estudo anterior, a equipe descobriu que agregados fibrosos feitos de apenas três proteínas SOD1 – referidos como “trímeros” – podem destruir células semelhantes a neurônios motores. Evidências para a toxicidade de fibrilas maiores, no entanto, têm sido escassas, com muitos estudos não conseguindo mostrar que causam dano aos neurônios.

Além disso, a equipe observa que os medicamentos desenvolvidos para desobstruir os agregados fibrosos maiores dos neurônios motores não mostraram sucesso nos ensaios clínicos.

Isso levanta a questão: agregados fibrosos maiores são causa de morte neuronal? Para descobrir, Zhu e seus colegas decidiram comparar os efeitos de trímeros e fibrilas maiores nos neurônios – mas isso não foi sem dificuldades.

“Um desafio”, observa Zhu, “é que as estruturas menores, como os trímeros, tendem a existir apenas de maneira transitória no caminho para a formação de estruturas maiores”.

“Mas fomos capazes de encontrar uma mutação SOD1”, ele acrescenta, “que estabiliza a estrutura tríplice e outra mutação que promove a criação de fibrilas maiores à custa de estruturas menores”.

“Então, fomos capazes de separar os efeitos dessas duas espécies da proteína.”

Fibrilas maiores protegem, não destroem

Em seu estudo, os pesquisadores avaliaram os efeitos das proteínas SOD1 mutantes nas células que mimetizavam os neurônios motores destruídos em pessoas com ELA.

Em comparação com células semelhantes a neurônios motores que possuíam proteínas SOD1 normais, os cientistas descobriram que as proteínas SOD1 mutantes que formavam principalmente trímeros matavam células semelhantes a neurônios motores.

“Olhando para vários mutantes SOD1, observamos que o grau de toxicidade correlacionada com a extensão da formação de trímero”, diz Zhu.

No entanto, eles descobriram que quando as proteínas SOD1 mutantes produziam fibrilas maiores que suprimem os trímeros, o funcionamento das células semelhantes a neurônios motores era comparável às células com SOD1 normal. Isso sugere que fibrilas maiores protegem os neurônios, não os destroem.

Segundo os pesquisadores, esses resultados indicam que a promoção da formação de fibrilas no cérebro pode ser um tratamento potencial para a ELA que é desencadeada por mutações no gene da SOD1.

E os possíveis benefícios podem não estar limitados a ALS; uma série de doenças neurodegenerativas – incluindo a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer – são causadas por agregados do tipo fibrila.

“Embora a ALS associada à SOD1 represente uma pequena fração de todos os casos de ELA, descobrir as origens da neurotoxicidade na agregação da SOD1 pode lançar luz sobre as causas subjacentes de toda uma classe de doenças neurodegenerativas”.

Autor sênior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill

Os pesquisadores agora planejam descobrir mais sobre como as proteínas SOD1 mutantes produzem trímeros e identificam drogas que podem bloquear sua formação.

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