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Algum autismo ligado ao segmento cromossômico ausente ou duplicado

Um novo estudo realizado por um consórcio de pesquisa dos EUA descobriu que um pequeno segmento do cromossomo 16 está ausente ou duplicado em cerca de 1% das pessoas com um transtorno do espectro do autismo (TEA). O que é surpreendente sobre essa descoberta em particular é que a omissão ou duplicação não é herdada de um pai, mas parece ocorrer espontaneamente, talvez na época da concepção.

O estudo foi publicado na primeira edição on-line de 9 de janeiro do New England Journal of Medicine (NEJM) e é o trabalho do Autism Consortium, que inclui 14 importantes universidades e centros médicos em Boston e Massachusetts.

Os Transtornos do Espectro do Autismo (ASDs) são diagnosticados em até 1 em 150 crianças com menos de três anos de idade. Os sintomas variam de leve a grave e têm componentes sociais, cognitivos e comportamentais.

A frequência de 1 por cento é comparável a várias outras síndromes genéticas que foram ligadas a ASDs, disseram os pesquisadores. Além disso, acredita-se que cerca de 90% dos ASDs tenham um componente genético, mas até agora apenas 10% dos casos podem estar ligados a síndromes genéticas e cromossômicas conhecidas.

Mark Daly, que trabalha no Centro de Pesquisa Genética Humana do Hospital Geral de Massachusetts (MGH), e pesquisador sênior da equipe de descoberta de genes do estudo, disse:

“Enquanto estudos epidemiológicos indicam um componente genético muito grande para o autismo, pouco se sabe sobre como genes específicos estão envolvidos”.

Daly é membro do Autism Consortium e é professor assistente de medicina na Harvard Medical School e membro do Broad Institute of Harvard e Massachusetts Institute of Technology.

“Ainda estamos muito longe de entender como essa exclusão ou duplicação cromossômica aumenta o risco de autismo, mas esse é um primeiro passo crítico para esse conhecimento”, acrescentou Daly.

Os cientistas já estavam cientes de várias deleções ou duplicações de cromossomos ligados ao ASD, incluindo um tipo particular de deleção no cromossomo 15 que é transmitido pelos pais. Portanto, neste estudo, os pesquisadores decidiram realizar uma varredura completa do genoma.

Eles usaram amostras da Autism Genome Research Exchange, que contém DNA de famílias com pelo menos um filho com ASD.

Os pesquisadores examinaram mais de 1.400 amostras de indivíduos com ASDs e um número similar de pais não afetados. Eles descobriram que uma região particular do cromossoma 16 foi deletada em 5 dos indivíduos com um ASD, mas não em nenhum dos pais. Isso sugere que a exclusão ocorreu espontaneamente e não foi herdada.

Daly e seus colegas confirmaram esses resultados examinando dados clínicos de um grupo separado de quase 1.000 pacientes que haviam frequentado o Hospital Infantil de Boston, cerca de metade dos quais foram diagnosticados com um TEA ou um distúrbio relacionado.

Entre aqueles com um ASD ou distúrbio relacionado, eles encontraram 5 crianças com a mesma deleção do cromossomo 16 e outras 4 crianças em que o segmento cromossômico não foi excluído, mas duplicado. Essas falhas cromossômicas não estavam presentes no DNA de crianças que não foram diagnosticadas com um DEA ou transtorno relacionado.

Os resultados foram confirmados novamente por outro conjunto de dados obtidos da deCODE Genetics, uma empresa biofarmacêutica na Islândia que usa estudos populacionais para identificar genes humanos ligados a doenças comuns. Eles encontraram a mesma deleção em 3 de quase 300 pessoas com uma ASD, e também em algumas amostras de pessoas que tinham distúrbios psiquiátricos ou de linguagem. A deleção foi encontrada em apenas 2 dos 20.000 membros da base de dados do deCODE que não tinham sido diagnosticados com um distúrbio associado.

Uma análise mais aprofundada dos dados do deCODE sugeriu que, embora essa exclusão de cromossomos provavelmente estivesse presente em apenas 0,01% da população geral, era 100 vezes mais provável de ser encontrada em pessoas com um TEA.

Daly explicou isso:

“Essas deleções cromossômicas grandes e não herdadas são extremamente raras, então encontrar exatamente a mesma deleção em uma proporção tão significativa de pacientes sugere que é um fator de risco muito forte para o autismo.”

“Estamos agora buscando estudos genéticos mais detalhados para descobrir quais genes nesta região são responsáveis ​​por este efeito, a fim de obter uma melhor compreensão da biologia subjacente e potenciais pistas para abordagens terapêuticas”, acrescentou.

Em um editorial de acompanhamento, os drs Evan E. Eichler, do Instituto Médico Howard Hughes e do Departamento de Genoma, Universidade de Washington, Seattle, e Andrew W. Zimmerman, do Instituto Kennedy Krieger e da Universidade Johns Hopkins, Baltimore, escreveram que A descoberta da deleção ou duplicação espontânea de um segmento de um cromossomo anuncia um novo “paradigma” na pesquisa genética de ASDs. O exemplo examinado neste estudo pode ser a “ponta do iceberg”.

“A coleta de amostras mais profundas e novas técnicas genômicas econômicas podem ser necessárias para descascar as camadas restantes da cebola”, escreveram Eichler eZimmerman.

Esse tipo de descoberta de duplicação e exclusão de cromossomos também tem implicações clínicas imediatas, de acordo com um comunicado divulgado pelo Autismconsortium no início desta semana.

Um novo tipo de teste chamado de microarray cromossomo está sendo usado em ambientes clínicos. Isso pode detectar deleção e duplicação de cromossomos em pacientes diagnosticados e seus pais e ajuda os médicos a avaliar o risco de recorrência em gestações subsequentes, o que é uma preocupação para muitos pais.

Mas os testes são caros e nem sempre cobertos pelo seguro. Os pesquisadores do Consórcio estão trabalhando em maneiras de reduzir os custos, por exemplo, desenvolvendo um teste mais simples para detectar a falha específica do cromossomo 16.

“Associação entre Microdeletion e Microduplicação em 16p.2.2 e autismo.
Weiss, Lauren A., Shen, Yiping, Korn, Josué M., Arking, Dan E., Miller, David T., Fossdal, Ragnheidur, Saemundsen, Evald, Stefansson, Hreinn, Ferreira, Manuel AR, Verde, Todd, Platt , Orah S., Ruderfer, Douglas M., Walsh, Christopher A., ​​Altshuler, David, Chakravarti, Aravinda, Tanzi, Rudolph E., Stefansson, Kari, Santangelo, Susan L., Gusela, James F., Sklar, Pamela , Wu, Bai-Lin, Daly, Mark J., o Consórcio de Autismo.
N Engl J Med, publicado online em 9 de janeiro de 2008, impresso em 14 de fevereiro de 2008.
DOI: 10.1056 / NEJMoa075974.

Clique aqui para o artigo.

“Um ponto quente de instabilidade genética no autismo.
Evan E. Eichler e Andrew W. Zimmerman.
N Engl J Med, publicado online em 9 de janeiro de 2008, impresso em 14 de fevereiro de 2008.
DOI: 10.1056 / NEJMe0708756.

Clique aqui para Editorial.

Fontes: NEJM press release, artigo de jornal e editorial, comunicado de imprensa Autism Consortium.

Escrito por: Catharine Paddock

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