Pesquisadores descobriram um mecanismo através do qual os agregados de proteínas tóxicas se desenvolvem no cérebro na doença de Parkinson. Pode ser tratável com medicamentos aprovados para outra doença.
Em um artigo publicado na revista, os cientistas descrevem como descobriram que o aumento de uma substância gordurosa, ou lipídios, chamada glicosilceramida, causa um acúmulo de aglomerados tóxicos da proteína alfa-sinucleína dentro das células cerebrais produtoras de dopamina.
A equipe também revelou que o tratamento com um inibidor da glicosilceramida sintase já aprovado – uma droga que reduz a produção de lipídios – reduz os aglomerados de proteínas tóxicas, que são uma característica marcante da doença de Parkinson.
“Algumas empresas”, diz o autor sênior do estudo Joseph Mazzulli, professor assistente de neurologia da Feinberg School of Medicine, em Chicago, IL, “têm usado inibidores da sintase para reduzir a síntese do lipídio, e usamos um composto semelhante em neurônios derivados do paciente em nosso estudo “.
“Nós fomos capazes de mostrar a redução da agregação de alfa-sinucleína tóxica diretamente dentro dos neurônios derivados de pacientes com Parkinson”, acrescenta.
Parkinson surge da morte celular dopaminérgica
A doença de Parkinson é uma condição progressiva que surge da morte de células em uma região do cérebro conhecida como a substância negra. As células produzem um mensageiro químico chamado dopamina que é importante para regular o movimento.
Os principais sintomas da doença de Parkinson são tremores, lentidão de movimentos e rigidez, além de redução do equilíbrio e da coordenação. Outros sintomas incluem alterações emocionais, distúrbios do sono, depressão, dificuldade para falar, problemas de deglutição e mastigação e constipação.
O Parkinson atinge principalmente após os 60 anos de idade, embora um pequeno número de casos seja diagnosticado em pessoas com menos de 50 anos. À medida que os sintomas pioram, fica mais difícil lidar com as tarefas diárias e levar uma vida independente.
Existem mais de 10 milhões de pessoas vivendo com Parkinson em todo o mundo, incluindo cerca de 1 milhão nos Estados Unidos – onde aproximadamente 60.000 casos são diagnosticados a cada ano – sozinhos.
Embora ainda não exista cura para a doença de Parkinson, existem medicamentos e outros tratamentos que oferecem alívio aos sintomas para muitos pacientes.
Mutações GBA1 e doença de Parkinson
No estudo, Prof Mazzulli e equipe explicam que um forte fator de risco para o desenvolvimento de clusters de alfa-sinucleína tóxicos em Parkinson é mutações no gene da glucocerebrosidase (GBA1).
O gene produz uma proteína que é importante para o funcionamento correto dos lisossomos, que são compartimentos dentro das células que decompõem e eliminam a glicosilceramida e outros lipídios.
Aqueles com uma cópia mutada de GBA1 têm níveis mais altos do que o normal da glicosilceramida e têm um risco maior de desenvolver a doença de Parkinson.
Ter duas cópias mutadas do gene – uma de cada pai – pode levar à doença de Gaucher, que é uma doença rara em que os lisossomos falham e os compostos graxos se acumulam no corpo.
No entanto, embora se saiba que as mutações do gene GBA1 estão ligadas – talvez através do rompimento da depuração de glicosilceramida – ao desenvolvimento de aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína, o que não ficou claro, até o novo estudo, é o mecanismo por trás dele.
O GBA1 mutado pode não ser necessário
Para investigar, os cientistas testaram os efeitos de uma droga que aumenta os níveis de glicosilceramida em neurônios produtores de dopamina, cultivados a partir de células-tronco derivadas de pacientes. As células não apresentaram formas mutantes do gene GBA1.
Eles descobriram que, mesmo sem o gene mutante, havia um acúmulo significativo de clusters tóxicos de alfa-sinucleína nos neurônios.
Mazzulli sugere que isso indica que a conversão da alfa-sinucleína normal em sua forma tóxica não dependia necessariamente da “presença da proteína GBA1 mutada, mas mais importante da diminuição da atividade e do acúmulo de glicosilceramida”.
Alfa-sinucleína complexa e aglomerados tóxicos
Em uma investigação mais detalhada da conversão da alfa-sinucleína de sua forma normal para a forma tóxica, a equipe descobriu que não era apenas a forma simples da alfa-sinucleína – como se pensava anteriormente – que se converteu em um aglomerado tóxico.
Em vez disso, a glucosilceramida estava convertendo diretamente a forma complexa da alfa-sinucleína em aglomerados tóxicos. “Ficamos surpresos ao descobrir que a agregação tóxica ocorreu pela conversão direta do complexo de alfa-sinucleína grande”, explica o Prof. Mazzulli.
“Nós pensamos”, continua ele, “que o complexo teria que primeiro desmontar antes de formar agregados tóxicos, mas não foi isso que nossos dados indicaram”.
Ele diz que as drogas concebidas para o tratamento da doença de Gaucher podem ser uma maneira de direcionar esse mecanismo.
Essas descobertas também oferecem uma maneira de medir o quão bem as drogas podem funcionar em testes. Enquanto o objetivo do tratamento de Parkinson é reduzir os clusters de alfa-sinucleína, medir os níveis de proteína tóxica em pacientes vivos não é simples.
“É muito mais fácil medir os efeitos da terapêutica que altera a glicosilceramida em pacientes, uma vez que o lipídio pode ser medido diretamente a partir de fluidos facilmente acessíveis, como o sangue ou o líquido cefalorraquidiano cerebral”.
Prof. Joseph Mazzulli
