Pesquisadores reduziram as condições do câncer colorretal metastático (CCRm), onde o tratamento com a terapia biológica dirigida Erbitux (cetuximabe) tem maior probabilidade de sucesso. Os resultados de dois estudos apresentados este mês no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em Estocolmo, Suécia, mostraram que pacientes com uma composição genética específica, mas comum em seus tumores, e cuja disseminação do câncer estava confinada ao fígado, têm uma chance maior que 75% de continuar a cirurgia potencialmente curativa. Se os tumores secundários encolherem suficientemente com a terapia, eles podem ser removidos cirurgicamente; e quando um cirurgião é capaz de remover todos os vestígios de tumores – de modo algum uma tarefa fácil de realizar – os pacientes são tecnicamente curados e passam a viver muitos anos. Os oncologistas usam o termo ‘cura’ de forma reservada, sabendo que o câncer pode voltar a ocorrer anos depois, mas historicamente, pelo menos um em cada cinco pacientes que tiveram todo o câncer removido ainda está vivo após 10 anos.
Os tumores do cancro colo-rectal que expressam o gene KRAS num estado natural ou do tipo selvagem mostraram uma resposta elevada ao Erbitux e quimioterapia nos dois estudos da ESMO, mas uma resposta mais baixa à quimioterapia isolada. Os pacientes cujos tumores têm uma versão mutada do gene KRAS não obtiveram nenhum benefício adicional da adição do Erbitux ao seu regime de quimioterapia.
Nos últimos anos, cientistas descobriram que os genes do KRAS influenciam uma proteína que desempenha um papel no crescimento e proliferação de células cancerígenas. O gene KRAS do tipo selvagem é ativado por fatores de crescimento que se ligam ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na superfície das células tumorais. Quando os inibidores do EGFR, como o Erbitux, bloqueiam os receptores, a atividade do gene KRAS do tipo selvagem é desativada. Mas os genes KRAS mutantes estão persistentemente em uma forma ativada e, portanto, não podem ser “desativados” pelos inibidores de EGFR. Como resultado, eles continuam estimulando o crescimento do câncer, independentemente porque não precisam do EGFR para ditar sua atividade. Tumores com genes KRAS mutantes podem não responder ao Erbitux, mas ainda são receptivos à quimioterapia e pesquisas estão em andamento para desenvolver drogas que aumentarão a eficácia da quimioterapia para esses tipos de tumores.
Resultados claros CRYSTAL
Novos dados foram apresentados na ESMO a partir do grande estudo de fase III randomizado CRYSTAL onde a terapia de primeira linha com quimioterapia com Erbitux e FOLFIRI foi comparada com FOLFIRI sozinho em 1198 pacientes com mCRC. O estudo originalmente não levava em consideração se os tumores dos pacientes tinham ou não genes KRAS do tipo selvagem ou mutantes. Agora os pesquisadores voltaram para analisar amostras de tumores e puderam ver que cerca de dois terços tinham genes KRAS do tipo selvagem e um terço mutantes. Ao comparar os resultados do tratamento de pacientes com KRAS do tipo selvagem contra aqueles com KRAS mutante, eles foram capazes de avaliar quão importante é o fator KRAS.
Aqueles com o gene KRAS tipo selvagem, que receberam Erbitux adicional com sua quimioterapia, tinham maior probabilidade de responder bem, tinham menor probabilidade de ver o câncer piorar e eram mais frequentemente capazes de se submeter à remoção cirúrgica completa de suas metástases do que pessoas que não recebeu o medicamento. Como grupo, eles viveram mais do que as pessoas que não adicionaram o Erbitux à quimioterapia. As pessoas com o gene KRAS mutante se saíram menos, independentemente de terem recebido Erbitux com a quimioterapia ou não.
No ensaio CRYSTAL, 540 (45%) das 1198 pessoas participantes originais tinham amostras de tecido tumoral que podiam ser avaliadas quanto ao estado do KRAS. Dois terços destes, 346 (65%), tinham genes do tipo selvagem KRAS e um terço (35%), KRAS mutante. Dos pacientes com o gene KRAS mutante, 40% responderam ao tratamento quimioterápico com FOLFIRI, ou seja, seus tumores encolheram, mas a adição de Erbitux não aumentou a taxa de resposta. Dos pacientes com KRAS do tipo selvagem, no entanto, 59% responderam a Erbitux e FOLFIRI em geral, em comparação com 43% que receberam FOLFIRI sozinho. Mais impressionante, daqueles com KRAS do tipo selvagem e tumores confinados ao fígado, 77% tiveram uma resposta a Erbitux e FOLFIRI, em comparação com 50% que responderam a FOLFIRI sozinho. O investigador principal, Eric Van Cutsem, do Hospital Universitário Gasthuisberg, Leuven, Bélgica, afirmou: “Esta é uma resposta muito elevada e é potencialmente importante porque significa que 3 em cada 4 pessoas podem reduzir os tumores suficientemente para serem ressecadas (cirurgicamente removido) e para alguns isso pode levar a cura “.
Em um ano, 43% dos pacientes com o gene KRAS do tipo selvagem mantiveram a doença sob controle usando o tratamento combinado em comparação com 25% apenas com quimioterapia. Os dados gerais de sobrevida do estudo CRYSTAL mostraram que mais da metade dos pacientes (51%) com KRAS do tipo selvagem ainda estavam vivos após dois anos se recebessem Erbitux e quimioterapia, comparados a 41% daqueles recebendo quimioterapia isoladamente. Sobrevida global mediana em pacientes do tipo selvagem KRAS foi de 24,9 meses para o grupo Erbitux e quimioterapia, mas apenas 21 meses para os pacientes que receberam quimioterapia sozinho. No momento em que essa análise foi feita, alguns dos pacientes do grupo tratado com quimioterapia receberam Erbitux após o agravamento da doença. Isso provavelmente melhoraria seu tempo de sobrevivência. A sobrevida mediana global dos doentes com o gene KRAS mutante foi inferior a 18 meses, independentemente de terem recebido Erbitux ou não.
CELIM focado em metástases hepáticas
O segundo estudo na ESMO foi o CELIM, um estudo de fase II de 111 pacientes com mCRC que apresentavam ou grandes tumores hepáticos secundários ou cinco ou mais tumores hepáticos que estavam inicialmente inoperáveis. Neste estudo, todos os pacientes receberam Erbitux de primeira linha, mas foram randomizados para receber um dos dois diferentes regimes de quimioterapia em adição – FOLFOX6 ou FOLFIRI – ambos os quais se mostraram muito eficazes, de acordo com os investigadores. Quando os tumores destes pacientes foram analisados para o status do gene KRAS, 70% foram encontrados para ter o KRAS do tipo selvagem.
Os resultados provisórios do CELIM foram apresentados na ESMO pelo investigador principal Dr. Gunnar Folprecht do Hospital Universitário Carl Gustav Carus, Dresden, Alemanha. No geral, 75% dos pacientes responderam ao tratamento e 42% encolheram seus tumores o suficiente para se submeter à cirurgia, ele relatou. Destes 35% ficaram sem câncer residual. Nos pacientes com KRAS do tipo selvagem, 79% responderam ao tratamento, 43% foram capazes de se submeter à cirurgia e 34% tiveram todos os vestígios de câncer removidos. “As descobertas especialmente interessantes deste estudo foram as altas taxas de resposta, o bom resultado em termos de ressecabilidade e o pouco tempo necessário para que os pacientes pudessem se submeter à cirurgia”, comentou. Os pacientes tinham apenas 8 ciclos de terapia antes de serem avaliados para cirurgia. Se os seus tumores não tivessem encolhido o suficiente, continuavam o tratamento. Mas a maioria dos pacientes necessitou apenas de 8 ciclos de tratamento antes de estarem prontos para a cirurgia e o tempo normal de operação foi de apenas cinco meses, observou ele.
“Acredito que esses dados, juntamente com os dados do CRYSTAL, mostram que o Erbitux e uma quimioterapia padrão fornecem provavelmente a melhor opção para o mCRC, onde os tumores mostram o KRAS do tipo selvagem”, concluiu ele.
A crescente evidência sobre o impacto do tipo de gene KRAS no sucesso do Erbitux – mostrado também em outros estudos este ano, como OPUS e EVEREST – está levando cada vez mais ao consenso entre os oncologistas de que todos os pacientes estão sendo considerados para tratamento com EGFR Erbitux deve primeiro ser testado para ver se eles têm ou não o gene KRAS do tipo selvagem ou mutante. Se o gene KRAS mutante for detectado, eles acreditam que não há nenhum ponto nesses medicamentos, que são caros, sendo prescritos. Embora os pacientes toleram Erbitux bem, produz uma erupção cutânea e pode causar diarréia em alguns. Em alguns países europeus, o reembolso do tratamento com Erbitux está agora restrito ao uso em pacientes com KRAS do tipo selvagem. Testes diagnósticos para o KRAS estão se tornando amplamente disponíveis na Europa, de acordo com o professor Van Cutsem, que acredita que a maioria dos oncologistas deveria ter acesso a eles antes do final do ano. “Estamos realmente entrando em uma era de medicina personalizada na terapia do câncer, onde o tratamento é feito sob medida para o indivíduo”, acrescentou.
Enquanto isso, a busca continua por outros biomarcadores tumorais para prever com mais precisão o impacto que um tratamento provavelmente terá. Isso está acontecendo não apenas no mCRC, mas em cânceres em outros locais, para ajudar a identificar quais tratamentos funcionam melhor para determinados tipos de tumores. Obter o tratamento certo para eles primeiro dará aos pacientes com câncer a melhor chance de vencer sua doença.
hwww.erbitux-international.com
Escrito por Olwen Glynn Owen
glynnowen (em) macline.co.uk
