Pesquisadores descobriram que o mecanismo molecular que sustenta a decisão do HIV de permanecer em um estado ativo ou dormente. Isso pode levar a novas terapias que funcionam mantendo o vírus em um estado permanentemente inativo.
O estudo, liderado por uma equipe do Gladstone Institutes, em San Francisco, Califórnia, é publicado em um artigo publicado na revista.
As descobertas também podem explicar as decisões sobre o destino das células que ocorrem em outras áreas da biologia – como as células-tronco decidem se permanecem como células-tronco ou se diferenciam em células especializadas, incluindo células cerebrais ou cardíacas, quando se dividem.
O professor sênior do estudo, Prof. Leor S. Weinberger, diretor do Centro de Circuitos de Células dos Institutos Gladstone, compara o processo à forma como “protegemos nossas apostas” quando tomamos decisões sobre investimentos financeiros.
Para “proteger contra a volatilidade no mercado”, podemos optar por colocar alguns fundos em ações de alto risco com rendimentos potencialmente altos e o restante em opções de baixo risco e baixo rendimento.
“Da mesma forma”, explica ele, “o HIV cobre suas bases em um ambiente volátil, gerando infecções ativas e inativas.”
Reservatório latente de HIV
Uma vez que entra no corpo humano, o HIV insere seu material genético no DNA das células imunes “hospedeiras”. Fazer isso permite que o HIV force a máquina da célula a fazer cópias do vírus.
No entanto, algumas células imunes infectadas pelo HIV entram em estado latente ou latente e não produzem novos vírus. O HIV pode se esconder nesse “reservatório latente” por muito tempo.
Os atuais tratamentos para o HIV são altamente eficazes na redução da quantidade de vírus ativo no corpo. No entanto, eles não são tão bons em combater o HIV inativo, que pode se reativar assim que o tratamento é interrompido. Esta é uma das principais razões pelas quais ainda não podemos curar o HIV.
Em trabalhos anteriores, Weinberger e seus colegas mostraram que a latência do HIV “não é um acidente”, mas uma “tática de sobrevivência” deliberada.
A tática é “evolutivamente vantajosa para o vírus”, porque nos locais onde o HIV entra pela primeira vez no corpo, não há muitas células imunológicas para invadir, e se ele as matasse totalmente, não restaria nada para elas. continue a infecção.
HIV explora ‘ruído de expressão gênica’
Ao colocar algumas das células que invade em um estado latente, o HIV assegura que a ativação pode esperar até que essas células tenham sido transportadas para o tecido, onde há muito mais células-alvo, garantindo assim uma maior chance de sobrevivência e infecção contínua.
A equipe descobriu que o HIV é capaz de gerar um estado ativo ou dormente aproveitando-se de um fenômeno normal dentro das células que é chamado de “flutuações aleatórias na expressão gênica”.
Por causa de flutuações aleatórias na expressão gênica, que os cientistas também chamam de “ruído”, duas células com exatamente a mesma composição genética podem produzir diferentes quantidades da mesma proteína. A diferença pode ser suficiente para influenciar a “função e o destino” das células.
O HIV expressa seus genes dentro da célula hospedeira usando um mecanismo chamado “splicing alternativo”, que permite dividir seu material genético e montá-lo em uma variedade de arranjos.
Infeção genética ineficiente
Em seu estudo, os pesquisadores observaram células individuais infectadas pelo HIV. Eles descobriram que o vírus usa um tipo de splicing para controlar o ruído aleatório para decidir o destino da célula hospedeira – seja ativa ou inativa.
“Descobrimos”, diz a co-primeira autora do estudo, Dra. Maike Hansen, uma pesquisadora do grupo do Prof. Weinberger, “que o HIV usa uma forma particularmente ineficiente de emenda para controlar o ruído”.
“Surpreendentemente, se funcionasse eficientemente”, continua ela, “esse mecanismo produziria um vírus muito menos ativo. Mas, ao aparentemente desperdiçar energia por meio de um processo ineficiente, o HIV pode realmente controlar melhor sua decisão de permanecer ativo”.
Com a ajuda de ferramentas de modelagem, genética e imagem, a equipe foi capaz de identificar, pela primeira vez, o estágio no ciclo de vida do HIV em que ocorreu o splicing.
Eles descobriram que a emenda ineficiente ocorre não durante a transcrição – como se pensava anteriormente – mas depois dela.
A transcrição é o processo pelo qual as instruções contidas no DNA são copiadas para o RNA, para dizer ao maquinário celular o que fazer ou quais proteínas produzir.
A equipe conclui que ter um processo de emenda ineficiente é vital para a sobrevivência do vírus, e que melhorar sua eficiência pode ser uma maneira de derrotá-lo, mantendo-o permanentemente em estado latente.
“O circuito de emenda pode nos dar uma oportunidade de atacar terapeuticamente o vírus de uma maneira diferente”.
Prof. Leor S. Weinberger
