Pesquisa inovadora mostra, pela primeira vez, como o fator de risco genético mais conhecido para a doença de Alzheimer causa sinais em células cerebrais humanas. Além disso, os cientistas conseguiram corrigir o gene e apagar seus efeitos nocivos.
O papel complexo do gene da apolipoproteína (APOE) no desenvolvimento da doença de Alzheimer tem sido estudado extensivamente.
Por exemplo, os pesquisadores sabem que ter uma cópia da variante do gene APOE4 aumenta o risco de Alzheimer de duas a três vezes.
E, ter duas cópias dessa variante genética coloca as pessoas em um risco 12 vezes maior.
Normalmente, o papel da APOE é fornecer instruções para criar a proteína com o mesmo nome.
Em combinação com gorduras, o APOE cria lipoproteínas, que ajudam a transportar e regular os níveis de colesterol em toda a corrente sanguínea.
No entanto, a versão E4 do gene parece ser particularmente prejudicial para o cérebro, com vários estudos mostrando que esta variante genética aumenta o risco de beta amilóide tóxico e tau buildup.
Mas por que isso? O que torna a variante E4 desse gene muito mais prejudicial do que outras variantes?
Pesquisadores do Gladstone Institutes, em San Francisco, Califórnia, queriam descobrir. Suas descobertas acabam de ser publicadas na revista
APOE4 estudou em células humanas pela primeira vez
Mais especificamente, os pesquisadores queriam localizar e entender a diferença ainda crucial entre as variantes E3 e E4 que torna o gene APOE4 tão devastador.
É um caso, os pesquisadores imaginaram, da variante E4 fazendo com que o APOE3 perca algumas de suas funções? Ou será que mais APOE4 tem efeitos tóxicos?
O investigador principal Dr. Yadong Huang – professor de neurologia e patologia da Universidade da Califórnia, em San Francisco – explica a importância desta questão.
“É fundamentalmente importante”, diz ele, “abordar essa questão porque muda a forma como você trata o problema. Se o dano é causado devido à perda da função de uma proteína, você gostaria de aumentar os níveis de proteína para suplementar essas funções”.
“Mas se o acúmulo de uma proteína leva a uma função tóxica, você quer diminuir a produção da proteína para bloquear seu efeito prejudicial.”
Para descobrir, os pesquisadores modelaram a doença em células humanas, examinando o efeito da APOE4 em células cerebrais humanas pela primeira vez. Dr. Huang explica por que mudar o modelo da doença foi, em si, um grande passo para a pesquisa de Alzheimer.
“Muitas drogas”, ele explica, “funcionam lindamente em um modelo de camundongo, mas até agora todas falharam em testes clínicos. Uma preocupação dentro do campo tem sido o quanto esses modelos de ratos realmente imitam as doenças humanas”.
De ratos e seres humanos: estudo encontra diferenças
Aplicando tecnologia de células-tronco às células da pele de pessoas com Alzheimer que tinham duas cópias do gene APOE4, o Dr. Huang e sua equipe criaram neurônios.
Os pesquisadores também criaram células cerebrais usando células da pele de pessoas que não tinham Alzheimer e tinham duas cópias do gene APOE3.
Os cientistas descobriram que nas células cerebrais humanas, a proteína APOE4 tem uma “conformação patogênica” – o que significa que ela tem uma forma anormal que a impede de funcionar adequadamente, levando a uma série de problemas causadores de doenças.
Nomeadamente, “os neurónios que expressam APOE4 tinham níveis mais elevados de fosforilação da tau”, escrevem os autores, que “não estavam relacionados com a sua produção aumentada de peptídeos […] beta-amilóides e apresentavam degeneração dos neurónios GABAérgicos”.
Importante, eles também descobriram que “APOE4 aumentou a produção de [amilóide beta] em humanos, mas não em camundongos, neurônios”.
“Há uma importante diferença de espécie no efeito do APOE4 na beta amilóide”, explica o primeiro autor do estudo, Chengzhong Wang.
“O aumento da produção de amilóide beta não é observado em neurônios de camundongos e poderia explicar algumas das discrepâncias entre camundongos e humanos em relação à eficácia do medicamento. Esta será uma informação muito importante para o desenvolvimento futuro de medicamentos”.
Chengzhong Wang
Corrigindo o gene defeituoso
Em seguida, Dr. Huang e equipe queriam ver se foi a perda de APOE3 ou o acúmulo de APOE4 que causou a doença.
Então, eles compararam os neurônios que não produziram a variante E3 ou E4 da proteína com células que tinham APOE4 adicionado a eles.
Os primeiros continuaram a comportar-se normalmente, enquanto a adição do APOE4 levou a patologias do tipo Alzheimer. Isso confirmou o fato de que é a presença do APOE4 que causa a doença.
Como um passo final, o Dr. Huang e sua equipe procuraram maneiras de consertar o gene defeituoso. Para este fim, eles aplicaram um “corretor de estrutura” APOE4 previamente desenvolvido.
O chamado corretor de estrutura foi mostrado em pesquisas anteriores, lideradas pelo mesmo Dr. Huang, para mudar a estrutura do APOE4 para que ele se pareça e se comporte mais como o inofensivo APOE3.
A aplicação deste composto aos neurônios APOE4 humanos corrigiu os defeitos, eliminando assim os sinais da doença, restaurando a função celular normal e ajudando as células a viver mais tempo.
Os pesquisadores concluem:
“O tratamento de neurônios que expressam APOE4 com um corretor de estrutura de moléculas pequenas melhorou os efeitos prejudiciais, mostrando que a correção da conformação patogênica de APOE4 é uma abordagem terapêutica viável para a doença de Alzheimer relacionada ao APOE4.”
