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Antidepressivos de ação mais rápida podem em breve ser uma realidade

Usando técnicas de ponta, os pesquisadores investigaram o mecanismo pelo qual os antidepressivos comuns funcionam, finalmente fixando os receptores específicos responsáveis ​​por sua ação. As descobertas podem preparar o caminho para o desenvolvimento de antidepressivos melhorados e de ação mais rápida.

Cérebro em uma pílula

A depressão é caracterizada por baixo humor persistente e sentimentos de desesperança, e é um dos transtornos mentais mais comuns nos Estados Unidos. Em 2014, havia cerca de 15,7 milhões de adultos dos EUA que experimentaram pelo menos um episódio depressivo maior, representando cerca de 6,7 por cento dos adultos do país.

Tratamentos para depressão geralmente incluem terapias de fala em conjunto com medicação. A classe de medicamentos mais comumente prescritos são os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), e estes incluem marcas como Prozac e Zoloft.

SSRIs podem ajudar algumas pessoas com depressão, mas elas não são perfeitas; nem todos respondem bem a eles, e os efeitos colaterais, incluindo náusea, insônia, agitação e disfunção erétil, podem ser desagradáveis.

Além disso, os ISRSs podem levar algum tempo para começar; embora algumas pessoas possam sentir algum benefício em questão de horas ou mesmo minutos, a maioria das pessoas não sente o efeito antidepressivo completo até que esteja tomando os medicamentos por semanas ou mesmo meses.

Como os SSRIs funcionam?

No cérebro, as mensagens são enviadas entre os neurônios, liberando neurotransmissores em uma lacuna entre as células, ou a sinapse. A serotonina é um desses neurotransmissores. É liberado do primeiro neurônio e se liga a receptores no segundo neurônio.

Normalmente, uma vez que a serotonina foi liberada na sinapse e retransmitida sua mensagem, a maioria é reabsorvida na primeira célula nervosa para reutilização em uma data posterior. ISRSs impedem que a serotonina seja reabsorvida. Desta forma, eles garantem que a serotonina permaneça na sinapse por mais tempo, exercendo mais efeitos.

Embora os SSRIs sejam conhecidos pela ciência médica desde a década de 1950, seu mecanismo exato não é compreendido. Isso ocorre porque existem pelo menos 1.000 tipos de neurônios que podem ser influenciados por um surto de serotonina, e alguns desses neurônios podem ser excitados, enquanto outros podem ser inibidos.

A resposta mista é porque existem 14 subtipos de receptores de serotonina em todo o corpo e qualquer nervo único pode ter uma mistura de tipos de receptores. Provocar qual subtipo de receptor está desempenhando o papel mais significativo se mostrou desafiador.

O papel do giro dentado

Um grupo de cientistas da Universidade Rockefeller, em Nova York, recentemente se propôs a examinar mais de perto a ação dos ISRSs em um tipo particular de célula nervosa. A equipe foi liderada por Lucian Medrihan e Yotam Sagi, ambos pesquisadores associados no Laboratório de Neurociência Molecular e Celular, e Paul Greengard, Prêmio Nobel.

Suas descobertas foram publicadas recentemente na revista.

“Muitos tipos diferentes de sinapses em todo o cérebro usam a serotonina como seu neurotransmissor. Uma questão de grande importância tem sido identificar onde, na miríade de neurônios, os antidepressivos iniciam sua ação farmacológica”.

Paul Greengard

A equipe concentrou-se em um grupo de células no giro denteado (DG). Segundo os autores, eles escolheram o GD porque o trabalho anterior estabeleceu que “o tratamento com ISRS promove uma variedade de adaptações sinápticas, celulares e de rede no GD”.

Especificamente, a equipe investigou neurônios expressando colecistocinina (CCK) dentro do GD. Esses neurônios foram de interesse porque são fortemente influenciados por sistemas de neurotransmissores que estão associados a transtornos do humor, como a depressão.

Encontrando o receptor certo

Usando uma técnica chamada de purificação por afinidade de ribossomos, a equipe foi capaz de identificar os receptores de serotonina nas células CCK. Sage explica: “Fomos capazes de mostrar que um tipo de receptor, chamado 5-HT2A, é importante para o efeito a longo prazo dos ISRSs, enquanto o outro, 5-HT1B, medeia o início de seu efeito.

O próximo passo do estudo envolveu esforços para imitar os efeitos dos ISRS, manipulando os neurônios CCK em camundongos. Eles usaram quimiogenética para ligar ou desligar as células nervosas e implantaram minúsculos eletrodos dentro do cérebro do rato.

Os resultados foram claros. Quando os neurônios de CCK foram inibidos, os caminhos importantes para a mediação das respostas SSRI se iluminaram. Em outras palavras, os cientistas haviam recriado um efeito semelhante ao Prozac sem usar a droga.

Para confirmar essas descobertas, a equipe usou experimentos comportamentais em uma piscina e observou padrões de natação. Novamente, o silenciamento dos neurônios CCK criou um comportamento semelhante ao exibido pelos ratos que receberam SSRIs: eles nadaram por mais tempo com maior vigor.

De acordo com os pesquisadores, entender a importância do DG e das células específicas importantes para o tratamento da depressão ajudará a projetar antidepressivos de ação mais rápida e mais eficazes, com menos efeitos colaterais.

O trabalho foi realizado usando técnicas que seriam impossíveis há apenas 5 anos, e os estudos que se seguem podem melhorar ainda mais nossa compreensão.

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