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Alzheimer: alvejando o gene da ApoE pode “parar a doença”

Um novo estudo publicado na revista descobriu um novo papel para um gene conhecido por ser fundamental no desenvolvimento da doença de Alzheimer: ApoE. Essa compreensão recém-adquirida oferece aos pesquisadores um novo alvo terapêutico, que, esperam eles, logo os capacitará a curar a doença.

cérebro e dna vertente

O autor sênior do novo estudo é o Dr. David Holtzman, chefe do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO. A equipe – liderada pelo Dr. Holtzman – investigou o efeito da variante do gene ApoE4 no desenvolvimento da doença de Alzheimer.

A ApoE é um gene responsável pela criação da proteína apolipoproteína E, que – em combinação com gorduras – forma lipoproteínas. Este último carrega o colesterol através da corrente sanguínea.

A ApoE possui diferentes variantes, ou alelos: e2, e3 e e4. Estudos mostraram que a ApoE e4 (ApoE4) coloca os portadores em um risco dramático de desenvolver a doença de Alzheimer.

De fato, pessoas com uma cópia do gene têm de duas a três vezes mais probabilidade de desenvolver esse tipo de demência, enquanto aquelas com ambas as cópias do gene são 12 vezes mais propensas a ter a doença.

Além disso, estudos de patologia cerebral mostraram que pessoas com ApoE4 têm mais placas beta-amilóides acumuladas no cérebro. A beta-amilóide é uma proteína pegajosa que se aglomera, bloqueando a sinalização de neurônio para neurônio em pacientes de Alzheimer.

Assim, embora se saiba que a ApoE4 é de algum modo crucial na doença de Alzheimer, o mecanismo pelo qual este gene contribui para a formação da doença permanece incerto.

A nova pesquisa do Dr. Holtzman e seus colegas lança alguma luz sobre esse mecanismo. Suas descobertas sugerem que a ApoE4 pode “funcionar” exacerbando o dano causado por uma proteína diferente associada à doença de Alzheimer: tau.

ApoE amplifica dano tau em camundongos

Em um cérebro saudável, a proteína tau ajuda a transportar nutrientes e outros suprimentos para os neurônios. Mas, em um cérebro afetado pela doença de Alzheimer, o tau forma emaranhados, que quebram esse sistema essencial de transporte.

Dr. Holtzman e equipe projetaram um modelo de rato em que os roedores tinham uma forma modificada de tau humana, predispondo-os a formação de emaranhados.

Eles manipularam geneticamente os camundongos para transportar versões humanas do gene ApoE – ou seja, e2, e3 e e4 – em vez de sua ApoE específica para camundongos.

Os pesquisadores seguiram os ratos por 9 meses. A essa altura, os camundongos que tinham o alelo e4 apresentavam mais neurodegeneração, enquanto os que tinham e2 tinham menos.

Nos camundongos com variações da ApoE, o hipocampo e o córtex entorrinal – que são regiões do cérebro importantes para a memória – haviam se atrofiado. Estes ratos também exibiram danos cerebrais, com numerosas células cerebrais mortas.

O estudo descobriu que, quando a ApoE não estava presente, os emaranhados tau não eram tão prejudiciais. De fato, os camundongos que não possuíam a ApoE não apresentavam danos cerebrais.

A equipe também descobriu que as células imunes no cérebro de ratos com ApoE4 foram ativadas, sugerindo uma forte resposta inflamatória. Em contraste, os ratos sem ApoE4 não mostraram ativação de células imunes.

“ApoE4 parece estar causando mais danos do que as outras variantes, porque está instigando uma resposta inflamatória muito maior, e é provável que a inflamação que está causando lesão”, explica o Dr. Holtzman.

“Mas todas as formas de ApoE – até mesmo ApoE2 – são prejudiciais em certa medida quando o tau está se agregando e acumulando. A melhor coisa parece ser neste cenário de não haver ApoE no cérebro”, acrescenta.

Redução da ApoE pode bloquear a doença

Para examinar se a ApoE tem ou não o mesmo papel no cérebro humano, os pesquisadores examinaram amostras de autópsias de 79 pessoas que morreram de patologias tau e inventariaram as variantes da ApoE que essas pessoas tinham.

A análise revelou que os cérebros daqueles com a variante e4 da ApoE exibiram danos mais graves do que aqueles sem a variante.

“Supondo que nossas descobertas sejam replicadas por outros, acho que a redução da ApoE no cérebro em pessoas que estão nos primeiros estágios da doença pode impedir uma neurodegeneração posterior”, diz o Dr. Holtzman.

Ele explica que, como a ApoE é importante para o transporte do colesterol, as poucas pessoas que não possuem o gene desenvolvem doenças cardiovasculares como resultado do acúmulo de colesterol.

Cognitivamente, no entanto, parece não haver um papel óbvio para a proteína. “Há pessoas andando por aí que não têm ApoE e estão bem cognitivamente”, diz o Dr. Holtzman. “Não parece ser necessário para o funcionamento normal do cérebro.”

Ele observa que, até agora, a pesquisa se concentrou na redução de tau ou beta-amilóide, mas a ApoE ainda não foi alvo.

“Uma vez que o tau se acumula, o cérebro degenera […] O que descobrimos foi que quando a ApoE está presente, ela amplifica a função tóxica do tau, o que significa que se pudermos reduzir os níveis de ApoE, poderemos parar o processo da doença “

Dr. David Holtzman

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